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Thema 8: Zellersatz, Regeneration, Wundheilung, Dysplasie |
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Einleitung
Zellersatz findet man sowohl als physiologisches Phänomen als
auch als Reaktion auf einen schädigungsbedingten Zell- oder Gewebsverlust.
Die physiologische Regeneration charakterisiert vor allem
Organe und Gewebe mit hohem Zellumsatz, so das oberflächenbildende
Epithel und das lymphohämatopoetische System. Die differenzierten
Zellen dieser sog. labilen oder Wechselgewebe haben
eine nur begrenzte Lebensdauer. Die entsprechenden Stammzellen
behalten ihre Teilungsfähigkeit lebenslang bei. Das Stammzellkompartiment
ist u.U. heterogen und besteht aus einer meist geringeren Zahl
pluripotenter Stammzellen und zahlreicher unipotenter Stammzellen,
die bereits auf eine bestimmte Differenzierungsrichtung festgelegt
("commited stem cells") sind. Aus diesen Zellen speist sich durch
inadäquale Teilung nicht nur das Stammzellkompartiment, sondern
es entstehen vor allem auch Zellen, in denen zeitgleich mit weiterer
Proliferation Differenzierungsprogramme ablaufen, so daß eine
große Anzahl ausdifferenzierter Effektorzellen resultiert. Man
kann also Stammzell-, Proliferations-, Differenzierungs- und Effektorzellkompartimente
unterscheiden, wobei sich in den verschiedenen Geweben auch Überlappungen
ergeben. Da die proliferierenden Zellen noch keine Effektorfunktionen
übernehmen können, sind die Kompartimente räumlich getrennt.
 
Im Plattenepithel der Epidermis und der Schleimhäute finden
wir die Stammzellen entlang der Basalmembran. Die proliferierenden
Zellen befinden sich gleichfalls in der basalen Zellschicht. Die
Zellen zeigen eine Polarität, die Ausdruck einer unterschiedlichen
räumlichen Anordnung von Ahäsionsmolekülen ist. Zur Oberfläche
gewandt folgt im Verlauf der weiteren Differenzierung die geordnete,
schichtenspezifische Expression zahlreicher Gene, darunter auch
verschiedener Keratine. Der Lebenszyklus einer Plattenepitehlzelle
umfaßt etwa 200 Std. Im Darmepithel wird das proliferative
Kompartiment gleichfall in der Tiefe, nämlich an den Kryptenbasen,
gefunden. Die weitere Differenzierung ergibt die verschiedene
Zellen des Darmepithels, darunter die Becherzellen, aber auch
andere spezialisierte Zellformen, wie neuroendokrin aktive Zellen.
Die differenzierten Zellen wandern entlang der Basalmembran zur
Oberfläche bzw. zu den Zottenspitzen, wo sie abschilfern. Für
das respiratorische Epithel der Bronchien wird sogar ein neuroendokriner
Zelltyp als unmittelbar der Stammzelle folgende Intermediärform
angenommen.
Die räumliche Trennung des proliferierenden und des Effektorzellkompartiments
ist besonders eindrücklich am blutbildenen System. Die
Proliferation der drei hämatopoetischen Zellreihen (Erythro-,
Myelo- und Megakaryopoese) und teils auch der Lymphopoese ist
im Knochenmark lokalisert. Eine Ausschwemmung noch nicht vollständig
ausgereifter Zellformen findet man bei abrupt gesteigertem erhähtem
Bedarf und Stresssituationen, z.B. bei Kreiskaufschock. Der Nachweis
proliferierender Vorstufen der Hämopoese ist jedoch immer verdächtig
auf das Vorliegen einer Neoplasie. Die Effektorzellelemente haben
iene unterscheidlich lange Lebensdauer, so die Erythrozyten von
120 Tagen, die Granulozyten von 4 Tagen und die Thrombozyten von
etwa 10 Tagen. Hieraus ergeben sich charakteristische Latenzzeiten
bis zum Auftreten von Mangelsymptomen bei Ausfall der Blutbildung.
  
Die hämatopoetischen und lymphatischen Zellreihen unterscheiden
sich im Ablauf von Proliferation und Differenzierungsvorgängen.
Während Granulozyten als Effektorzellen zu weiterer Differenzierung
nicht fähig sind, können Monozyten, also bereits differenzierte
Effektorzellen, weiter differenzieren, z.B. zu Makrophagen, Epitheloidzellen
oder Riesenzellen, allerdings ohne zu proliferieren. Die Lymphozyten
sind eine Ausnahme, da nach initialer Proliferation und Differenzierung
durch Kontakt mit einem Antigen eine zweite Welle der Proliferation
und Differenzierung einsetzt. Die erste Differenzierungsphase
ist bei B- und T-Lymphozyten mit dem Immunglobulin- bzw. T-Zell-Rezeptor-Genrearrangement
verbunden. Die zweite Phase ist im Falle der B-Zellen u.a. im
Keimzentrum lokalisert, wo weitere Mutationen innerhalb der Immunglobulin-Gene
stattfinden (->Keimzentrumsreaktion).
Im Gegensatz zu den labilen Geweben zeigen die Zellen stabiler
Gewebe eine Lebensdauer von mehreren Monaten bis Jahren. Zu
den stabilen Geweben zählt u.a. das Parenchym von Leber,
Nieren, Speicheldrüsen und endokrinen Organen. Es besteht keine
räumliche Trennung von proliferierendem und differenzierten Zellkompartimenten.
Dabei gibt es auch in diesen Organen ein Stammzellkompartiment.
Die ovalen Zellen der Leber, die in der Ratte experimentell induzierbar
sind, stellen offenbar derartige Stammzellen dar. In einigen drüsigen
Organen, wie Mamma, Speicheldrüsen und Prostata, können die Stammzellen
unterschiedliche Differnzerungswege zu azinären bzw. duktalen
Epithelzellen einerseits und zu basalen bzw. myoepithelialen Zellen
andererseits verfolgen.
In den Neuronen, Kardiomyozyten und Skelettmuskelzellen liegt
eine positionsabhängige funktionelle Spezialisierung vor, die
es diesen Zellen verbietet, sich weiter zu teilen. Nervengewebe,
Sklelett- und Herzmuskulatur sind daher Dauergewebe, in
denen ein Zellverlust durch den Ersatz durch eine funktionell
minderwertige Zellform beantwortet wird: es entsteht eine bindegewebige
bzw. gliöse Narbe.
Wundheilung
 
Die reparative Regeneration beschränkt sich daher auf labile
und stabile Gewebe. Für eine vollständige reparative Regeneration
müssen weitere Voraussetzungen erfüllt sein: die Leitstrukturen,
anhand derer sich die proliferierenden Zellen räumlich orientieren,
müssen erhalten gebeblieben sein. Solche Leitstrukturen sind
die Basalmembran, in der Leber auch das perisinusoidale Gitterfasergerüst.
Oberflächliche Epitheldefekte, bei denen die Basalmembran erhalten
geblieben ist, erlauben daher eine völlige Ausheilung (restitutio
ad integrum). Beispiele hierfür sind Erosionen des Plattenepithels,
der akute Tubulusschaden der Niere oder umschriebene
Parenchymausfälle der Leber. Tiefergreifende
Defekte führen auch in den labilen und stablilen Gewebe zu
einer Defektheilung mit Ausbildung einer Narbe.
Der Zellersatz ist auf unterschiedlichen Ebenen sehr komplex
reguliert. Die teilungsfähige Zelle erhält äußere
Signale, die ihr erlauben, in den Zellzyklus einzutreten und ihn
weiter zu durchlaufen. Sie erhält aber auch Signale von benachbarten
Zellen, aus der umgebenden extrazellulären Matrix (EZM),
aus Serumproteinnen u.a., die dieses Durchschreiten des Zellzyklus
begrenzen. Während z.B. zu Beginn einer Wundheilungsreaktion
die proliferationsfördernden Signale überwiegen, kommen
im weiteren Verlauf die inhibierenden Signale vermehrt zum Zuge.
Einige dieser Phänomene, so die Kontaktinhibition, lassen
sich in der Zellkultur gut darstellen.
Die Abläufe der Wundheilung lassen sich am Hautorgan
gut veranschaulichen. Hautwunden können per primam intentionem
(primäre Wundheilung) oder per secundam intentionem (sekundäre
Wundheilung) ausheilen. Man unterscheidet vier Phasen der primären
Wundheilung: eine exsudative (1. Tag), eine resorptive (1.-3.
Tag), eine proliferative (3.-6. Tag) und eine regenerative Phase
(7.-8. Tag). Machen lokale oder systemische Faktoren eine primäre
Wundheilung unmöglich, so ist eine sekundäre Wundheilung die Folge.
Zu den lokalen Faktoren zählen mechanische Störungen, also erneute
Traumata, das Aufreißen der Wunde usw., traumatisch oder iatrogen
eingebrachte Fremdkörper (z.B. Handschuhpuder und Nahtmaterial),
die Retention von Wundflüssigkeit mit Bildung eines Seroms,
die eine verlängerte resoptive Phase erfordert, und die überschießende
Granulationsgewebs- oder Bindegewebsbildung (Keloid), die ggf.
konstitutiv bedingt sein können. Zu den systemischen Faktoren
zählen Gerinnungsstörungen, Störungen der Immunabwehr (z.B. Agranulozytose),
aber auch Mangelzustände (Proteinmangel, Vitamin C-Mangel = Skorbut),
Stoffwechselstörungen (Diabetes mellitus, M. Cushing) oder medikamentöse
Störungen (Corticosteroide, Zytostatika).
Analog zur Wundheilung an der Haut kann man am Knochen eine primäre
und eine sekundäre Frakturheilung unterscheiden, wobei
für das Knochengewebe typische Besonderheiten zu vermerken
sind. Im Frakturspalt entsteht ein Frakturhämatom, das sich
ggf. auch auf das umgebende Weichgewebe erstreckt (1. Tag). Das
Hämatom und nekrotisches Knochengewebe werden durch Granulationsgewebe
resorbiert, das den Frakturspalt überbrückt (2.-8. Tag).
Bei stabilen mechanischen Verhältnisse am Frakturspalt bildet
sich aus dem Granulationsgewebe unmittelbar Faserknochen (knöcherner
Kallus), der später durch fortschreitende Anpassung und Remodellierung
in lamellären Knochen umgewandelt wird. Eine primäre
Frakturheilung ist das Ziel der chirurgischen Frakturbehandlung,
die durch die operative Osteosynthese soweit optimiert werden
kann. Durch die Osteosynthese ist ggf. eine unmittelbare Kontaktheilung
mit beschleunigter Bildung eines Lamellenknochens möglich.
Ohne geeignete Adaptation der Frakturenden kommt es jedoch zu
einer sekundären Frakturheilung. Bei instabilen Frakturenden
entsteht aus dem bindegewebigen ein knorpeliger Kallus, der etwa
4 bis 6 Wochen bestehen bleibt, bis auch hier knöcherner
Kallus und dann durch fortschreitende Anpassung ein lamellärer
Knochen entsteht. Komplikationen der Knochenbruchheilung sind
Infektionen, Knochennekrosen auf dem Boden von Zirkulationsstörungen,
Pseudarthrosen mit Persistenz des bindegewebigen Kallus bei fortdauernder
Bewegung der Frakturenden, zu früher Belastung oder ungenügender
Knochenbildung. Scherkräfte können die Bildung eines
überschießenden Kallus mit Ausdehnung auf das umgebende
Weichgewebe begünstigen. Hierbei ist das Infektionsrisiko
und das Risiko der Bildung von Pseudarthrosen gesteigert, auch
können Auftreibungen und Druck auf andere Strukturen (z.B.
auf Nerven) die Folge sein.
Wie oben angemerkt, folgt auf einen Untergang von Neuronen des
ZNS die Bildung eines funktionell minderwertigen gliösen Ersatzgewebes
durch Proliferation von Gliazellen. Bei einem partiellen Zelltod,
so bei Abtrennung von Axonen ist im ZNS aufgrund der raschen Gliafaserbildung
keine Wiederherstelung der neuralen Verbindungen möglich. Regeneration
möglich. Am peripheren Nerven kann jedoch u.U. eine Regeneration
mit Erfolg stattfinden. Zunächst geht der distal gelegende Anteil
des Nerven zugrunde (Wallersche Degeneration). Wenn die
durchtrennten Nervenenden in unmittelbarer Nähe gelegen sind und
der Defekt durch am Stumpf aussprossende Axone schnell überbrückt
werden kann, können sie in den distalen Anteil des Nerven einwachsen
und diesen als Leitstruktur für eine erneute Innervierung der
Peripherie nutzen. Ist jedoch bereits eine Vernarbung an der Schnittstelle
eingetreten, so werden Axone und Nervenhüllzellen fehlgeleitet.
Es entsteht ein Hyperregenerat des peripheren Nerven, ein sog.
traumatisches oder Amputationsneurom.
DNA-Reparatur
Reparationsphänomene sind nicht auf die morphologische Ebene
beschränkt, sondern finden sich auch auf Ebene des Genoms.
Mutationen durch Einwirkung von Strahlen oder chemischen Mutagenen
oder auch Fehler in der DNA-Synthese werden bis zu einem gewissen
Umfang durch DNA-Reparaturenzymsysteme korrigiert. Die Teilschritte
der DNA-Reparatur sind an Bakterien wie E. coli gut untersucht.
Die Enzyme können die mutierten Sequenzen eines DNA-Stranges
erkennen, ausschneiden, durch Replikation entlang des korrekten
Stranges ergänzen und die Integrität der Doppelhelix
durch Ligation wiederherstellen ("mismatch repair"). Dabei werden
sequentiell die Exonuklease, eine Helicase, die DNA Polymerase
III, das DNA-single strand binding Protein, und die DNA-Ligase
aktiv. Daß auch beim Menschen derartige komplexe Enzymsysteme
eine Rolle spielen, wurde zuerst an Fibroblastenkulturen von Patienten
mit Xeroderma pigmentosum belegt. Patienten mit dieser
Erkrankung akkumulieren insbesondere UV-induzierte Mutationen
in der Haut und erkranken früh an bösartigen Tumoren
wie dem malignen Melanom oder dem Plattenepithelkarzinom. In Zellkulturen
fand man, daß nach Fusion von Zellen unterschiedlicher Patienten
die Widerstandsfähigkeit gegenüber UV-Licht z.T.. wiederhergestellt
werden konnte. Daraus wurde geschlossen, daß unterschiedliche
genetische Defekte zu demselben Phänotyp des Xeroderma pigmentosum
führen können. Inzwischen sind sieben unterschiedliche
Gene (XP-A bis -G) eines spezifischen Reparatursystems bekannt.
Bei Patienten mit dem herditären nicht-Polyposis-assoziiertem
kolorektalen Karzinom (HNPCC) wurden mehrere Gene identifiziert
(MSH2, MLH1, PMS1, PMS2), die auf einem der beiden Allele inaktivierende
Mutationen tragen. So zeigen etwa 50% der Patienten mit einem
HNPCC Mutationen des MSH2 Gens. Der Ausfall des intakten Allels
führt dann wie bei Xeroderma pigmentosum zu einer verstärkten
genetischen Instabilität der Zelle. Das Karzinomrisiko
ist dabei massiv erhöht, insbesondere wenn durch weitere
Mutationen auch diejenigen Kontrollmechanismen, die eine mutierte
Zelle zur Apoptose veranlassen, ausfallen.
Dysplasie
Der Begriff der Dysplasie hat in den letzten Jahren einen Bedeutungswandel
erfahren. In der Entwicklungspathologie wird unter einer Dysplasie
nach wie vor der fehlerhafte Aufbau eines Organs oder Gewebes
verstanden. So spricht man von einer Nierendysplasie, einer Angiodysplasie,
einer fibrösen Dysplasie usw.
In der Tumorpathologie wird eine atypische Zellproliferation,
die noch nicht zu einer Tumorbildung im Sinne einer Schwellung
geführt hat und nicht einem Regenerat entspricht, mit dem
Begriff der Dysplasie belegt. Da in den Zellen irreversible genetische
Aberrationen vorliegen, ist sie bereits als eine Neoplasie anzusehen
(siehe: Thema 9). Je nach Ausmaß der Veränderungen
gibt man einen geringen, mittelgradigen und schweren Grad der
Dysplasie an. Die Dysplasie findet ihr Korrelat in zellulären,
nukleären.und architekturellen Atypien. Um den neoplastischen
Charakter der Dysplasie besser zum Ausdruck zu bringen, wird für
verschiedene anatomische Lokalisation synonym der Begriff der
intraepithelialen Neoplasie verwendet. So spricht man von der
cervicalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) I-III und hat eine
gleichsinnige Nomenklatur für die Vulva (VIN), die Vagina
(VaIN) und die Prostata (PIN) entwickelt. Geringe Dysplasien stellen
fakultative, starke Dysplasien obligate Präkanzerosen dar.
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