Thema 6: Entzündung II

Einleitung

Granulomatöse Entzündungen stellen eine besondere Form chronischer Abwehrreaktionen dar, deren Charakteristikum die Ausbildung kleiner knötchenförmiger (granulum = Körnchen) Ansammlungen von Entzündungszellen, hauptsächlich Makrophagen und ihre Abkömmlinge sowie Lymphozyten, ist. Diese Granulome sind meist nur wenige Millimeter groß, sie können damit aber bereits makroskopisch sichtbar und tastbar werden. Mitunter erreichen Granulome auch deutlich größere Durchmesser, so z.B. Granulome vom rheumatoiden Typ und Fremdkörpergranulome. Der lateinische Wortstamm findet sich übrigens auch in anderen Begriffsbildungen (Granulozyt, granulierende Entzündung, Granulationsgewebe, Lymphogranulomatose usw.), die allsamt nichts mit dem entzündlichen Granulom zu tun haben.

Granulomatöse Entzündungen werden auch als "spezifische" Entzündungen bezeichnet. Dieser Begriff ist historisch und geht auf die damalige Auffassung zurück, man könne aus dem histologischen Bild auf die Ursache der Entzündung schließen. Man hatte allerdings bald festgestellt, daß es nicht nur morphologisch verschiedene Granulomtypen gibt, sondern auch verschiedene Erreger und unbelebte Noxen die Bildung gleichartig aufgebauter Granulome induzieren können. Der Nachweis von Granulomen erlaubt also nur sehr eingeschränkt Rückschlüsse auf die Ursache der Entzündung. Eine Aussage zur Ätiologie erfordert gewöhnlich weitere Untersuchungen.

Ein Granulom entwickelt sich unter dem Einfluß granulomogener Reize. Dies können z.B. Zellzerfallsprodukte oder Mediatoren sein, die einerseits chemotaktisch auf Monozyten wirken, sie zur Extravasation und zur Differenzierung zu (Gewebs-)-Makrophagen (Histiozyten) veranlassen. Sofern der granulomogene Reiz auch antigene Eigenschaften hat, können solche Antigene von den Makrophagen den T-Lymphozyten präsentiert werden. Sobald sich Antigen-spezifische T-Helfer-Lymphozyten eingefunden oder gebildet haben, erfolgt eine Aktivierung der Makrophagen. Sowohl die Makrophagen als auch die T-Lymphozyten setzen zahlreiche unterschiedliche Zytokine frei, unter denen TNF- (Tumor-Nekrose-Faktor)-alpha und IL-(Interleukin)-1 von Seiten der Makrophagen und IFN-(Interferon)-gamma sowie IL-2 von Seiten der T-Lymphozyten wesentliche Funktionen in der Verstärkung der Reaktion haben. Neben der Rekrutierung durch Chemotaxis spielen auch die Migrations-Hemmung durch MIF (Migrations-inhibitorischer Faktor) aus T-Zellen sowie offenbar auch die Proliferation von Makrophagen in situ eine Rolle.

Epitheloidzellen entwickeln sich unter dem Einfluß von T-Helfer-Zellen durch Differenzierung aus Makrophagen / Histiozyten. Die Epitheloidzellen zeigen eine enge Verzahnung ihrer Zellmembranen untereinander und weisen daher ein epithelähnliches ("epitheloides") Bild auf. In den voll ausgebildeten Granulomen umschließen die Epitheloidzellen das Granulomzentrum wie ein Wall oder eine Palisade, so daß einerseits Erreger bzw. Noxen vom übrigen Gewebe abgegrenzt und andererseits Enzyme u.a. bakterizide Stoffwechselprodukte lokal konzentriert werden können.

Mehrkernige Riesenzellen sind oft Bestandteile von Granulomen, ihr Nachweis ist für die Diagnose eines Granuloms jedoch nicht unabdingbar. Diese Riesenzellen entstehen durch Konfluenz zahlreicher Histiozyten bzw. Gewebsmakrophagen unter Ausbildung eines Synzytiums. Dieses ist einerseits durch Zellkulturversuche belegt, kann aber auch leicht immunhistologisch durch Nachweis weitgehender Antigengemeinschaft dieser Riesenzellen mit Monozyten, Histiozyten, Makrophagen, Epitheloidzellen etc. nachgewiesen werden (z.B. durch den Nachweis des CD68-Antigens). Riesenzellen, zumindest diejenigen vom Fremdkörpertyp, entstehen auch ohne das Zutun von T-Lymphozyten. Riesenzellen können Hunderte von Kernen enthalten. Die Größe dieser Zellen kann man nachempfinden, wenn man sich vergegenwärtigt, daß benachbarte Lymphoyzten einen Durchmesser von etwa 9 mm aufweisen und die Schnittdicke gewöhnlich zwischen 5 und 8 mm beträgt. Die tatsächliche Kernzahl wird am zytologischen Präparat offenbar. Die Kerne können geordnet oder ungeordnet vorliegen. Geordnete Riesenzellen (z.B. Langhans'sche Riesenzellen) findet man in Tuberkulose-Granulomen, ungeordnete Riesenzellen typischerweise in Fremdkörpergranulomen. Im Zytoplasma insbesondere der Langhans-Zellen des Sarkoidose-Granuloms findet man gelegentlich konzentrisch angeordnete Asteroidkörperchen und sternförmige Schaumann-Körperchen, gelegentlich auch sog. Konchoidkörper. Fremdkörper-Riesenzellen können phagozytiertes Fremdmaterial (z.B. Fadenreste) enthalten.

Als begleitende Zellen enthalten Granulome Lymphoyzten und Plasmazellen in unterschiedlicher Anzahl und Verteilung, meist in der Peripherie des Granuloms. Die peripher gelegenen T-Lymphozyten produzieren diverse für die Granulombildung wichtige Zytokine, darunter auch einen Makrophagen-Migrationshemmfaktor, der dafür sorgt, daß die Makrophagen im Granulom verbleiben. In Granulomen vom Pseudotuberkulose-Typ treten neutrophile Granulozyten hinzu.

Man unterscheidet unter den epitheloidzelligen Reaktionsformen

• kleinherdige Epitheloidzellansammlungen ("sarcoid-like lesions"),
• Epitheloidzell-Granulome ohne verkäsungsartige Nekrose
  (Sarkoidose-Typ),
• Epitheloidzell-Granulome mit verkäsungsartiger Nekrose
  (Tuberkulose-Typ),
• Epitheloidzell-Granulome mit zentralem Abszeß (Pseudotuberkulose-Typ),
• Granulome vom rheumatoiden Typ

und unter den histiozytären granulomatösen Reaktionsformen.

• Granulome vom rheumatischen Typ,
• Granulome vom Fremdkörpertyp

sowie schließlich

• gemischtzellige Granulome.

Kleinherdige Epitheloidzellansammlungen

bestehen aus Gruppen weniger Epitheloidzellen und treten im lymphatischen Gewebe z.B. bei der Toxoplasmose (Piringer'sche Lymphadenitis) und auch in Assoziation mit Tumoren auf. In letzterem Falle handelt es sich mehrheitlich um Begleitreaktionen im Abflußgebiet von zerfallenden Tumoren, zumeist Karzinomen. Riesenzellen treten nur sehr selten in diesen "sarcoid-like lesions" auf. Epitheloidzellgruppen findet man aber auch bei einigen malignen Lymphomen wie dem Hodgkin-Lymphom (epitheloidzellreiche Form des Hodgkin-Lymphoms vom Mischtyp) oder bei manchen Non-Hodgkin-Lymphomen der T-Zell-Reihe. Der Nachweis vereinzelter Epitheloidzellansammlungen besagt für sich genommen noch gar nichts, sollte aber Anlaß sein, Tumoren, darunter insbesondere Lymphome, sowie "spezifische" Entzündungen differentialdiagnostisch zu erwägen; denn schließlich fangen auch die Epitheloidzellgranulome unterschiedlicher Typen ganz klein als Ansammlung einzelner Epitheloidzellen an.

Epitheloidzellgranulome vom Sarkoidose-Typ

zeichnen sich durch den Aufbau aus Epitheloidzellen mit einem peripheren Lymphozytensaum aus. Mehrkernige Riesenzellen, meistens solche vom Langhans-Typ mit hufeisenförmig angeordneten Kernen und Asteroidkörperchen, können, müssen aber nicht hinzutreten. Diese Granulome enthalten keine Nekroseherde.

Man findet diesen Granulomtyp bei der Sarkoidose (M. Boeck), hauptsächlich in Lymphknoten, aber auch in inneren Organen und in der Haut mit einer in späteren Stadien perigranulomatösen und die Granulome septierend unterteilenden Fibrose. Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, hauptsächlich - aber keineswegs ausschließlich - beim M. Crohn und bei der primären biliären Leberzirrhose (PBC) können ebenfalls Granulome vom Sarkoidosetyp vorkommen, ebenso nach Inhalation von Beryllium-, Aluminium- oder organischen Stäuben. Wichtig ist auch, daß Granulome vom Sarkoidose-Typ, also ohne Nekrose, bei der Tuberkulose auftreten können können, und zwar einerseits bei guter Abwehrlage, andererseits aber auch in jungen, kleinen Granulomen, die noch keine erkennbaren Nekrosen entwickeln konnten. Es ist daher wichtig, vor einer immunsuppressiven Therapie auf jeden Fall eine Tuberkulose auszuschließen.

Epitheloidzellgranulome vom Tuberkulose-Typ

zeigen das Bild der Granulome vom Sarkoidose-Typ mit zentralen verkäsungsartigen Nekrosen. Diese Granulome sind für die Tuberkulose charakteristisch, aber nicht pathognomonisch, da man bei anderen Mykobakteriosen (z.B. tuberkulöse Form der Lepra) und auch bei tertiärer Syphilis gleichartig aufgebaute Granulome findet. Granulome vom Tuberkulose-Typ können auch im Zuge der Gewebsreaktion auf Polyvinylpyrrolidon (PVP), Stärkekörner, Talkum (Handschuhpuder), nekrotisches Tumorgewebe, Prostatasekret (granulomatöse Prostatitis) und schließlich beim epitheloidzellreichen klassischen Hodgkin-Lymphoms vorkommen.

Bei der Tuberkulose zeigen epitheloidzellige Granulome eine intakte T-Zell-Immunabwehr an, da sich die Granulome nur unter T-Zell-Hilfe entwickeln können. Umfangreiche Nekrosen sind ein Ausdruck höherer Virulenz des Erregers bzw. beeinträchtigter Immunabwehr. Fehlende T-Zell-Immunität führt zu ungehemmter Vermehrung der Mykobakterien in Makrophagen mit diffuser Verteilung der infizierten Zellen in den Geweben (Sepsis tuberculosa gravissima Landouzy, Landouzy-Sepsis).

Epitheloidzellgranulome vom Pseudotuberkulose-Typ

treten bei einer Reihe von Infektionskrankheiten auf, so bei der durch Yersinia pseudotuberculosis hervorgerufenen retikulozytär-abszedierenden mesenterialen Lymphadenitis. Andere Erkrankungen, bei denen diese Granulomform charakteristischerweise auftritt, sind die Katzenkratzkrankheit (Erreger: Afipia felis), das Lymphogranuloma venereum (Geschlechtskrankheit !; Erreger: Chlamydia lymphogranulomatosis), die Hasenpest (Tularämie, Erreger: Francisella tularensis), die Coccidiomykose (Erreger: Coccidioides immitis) und verschiedene Parasitosen. Einige der Erreger lassen sich färberisch darstellen (Gram-Färbung, Versilberungsreaktionen u.a.), so daß in einigen Fällen schon histologisch weiterführende Aussagen möglich sind.

Epitheloidzellgranulome vom rheumatoiden Typ

findet man bei rheumatoider Arthritis (primär-chronische Polyarthritis, PCP), beim Granuloma anulare und, seltener, im Zusammenhang mit verschiedenen Hauterkrankungen. Bei der rheumatoiden Arthritis sind vorwiegend druckbelastetes kutanes und periartikuläres Bindegewebe (Unterarme, Ellenbogen, Handgelenke, Sakralregion usw.), gelegentlich auch der Herzklappenapparat, seröse Häute und parenchymatöse Organe betroffen. Die Granulome ("Rheumaknoten") können mehrere cm groß werden.

Die Granulome zeigen eine zentrale "fibrinoide" Nekrose des kollagenen Bindegewebes, umgeben von einem epitheloidzelligen Randwall mit, wenn überhaupt, nur vereinzelten Riesenzellen und einem weiter peripher angeordneten Saum von T-Lymphozyten und Plasmazellen. Der Begriff "fibrinoid" bezieht sich auf die Färbeeigenschaften, die diesem nekrotischen Material und Fibrin teilweise gemeinsam sind.

Granulome vom Typ des rheumatischen Fiebers

finden sich im Mykoard als Korrelate des rheumatischen Fiebers, einer Folgeerkrankung nach kürzlich vorausgegangenem Streptokokken-Infekt. Das rheumatische Fieber ist aufgrund der verbesserten hygienischen Verhältnisse und der Möglichkeit antibiotischer Therapie bei längerdauernden Infekten ein in unseren Breiten seltener Befund, weltweit jedoch nach wie vor eine häufige Ursache erworbener Herzerkrankungen. Die rheumatischen Granulome des Myokard (Aschoff-Knötchen) gruppieren sich entlang kleinerer Gefäße um nekrotische Kollagenfasern (fibrinoide Nekrose), enthalten jedoch nicht in erster Linie Epitheloidzellen, sondern eigentümliche Makrophagen (Anitschkow-Zellen) mit "raupenähnlichem" ("caterpillar cells") bzw. eulenaugenähnlichem Erscheinungsbild des Nukleolus. Die Eulenaugenzellen dürfen nicht mit denjenigem bei Cytomegalovirus (CMV)-Infektion verwechselt werden ! Dazu gesellen sich mehrkernige Makrophagen mit basophilem Zytoplasma (Aschoff-Zellen) sowie wenige Lymphozyten und Plasmazellen. Nach Abheilung hinterläßt das Granulom eine spindelförmige Narbe.

Granulome vom Fremdkörper-Typ

bestehen aus mehrkernigen Riesenzellen mit ungeordneten Ansammlungen gleichmäßig großer (isomorpher) Kerne um Fremdmaterial und bilden sich auch unabhängig von T-Zellen. Auslöser dieser Fremdkörperreaktion können sowohl kristalline als auch nicht-kristalline, körpereigene und körperfremde Stoffe und Partikel sein. Unter den körpereigenen Kristallen sind Urate und Cholesterin zu nennen, als nicht-kristalline körpereigene Stoffe Hornlamellen z.B. aus rupturierten epidermalen Zysten und Amyloid. Auch ölige Flüssigkeiten erzeugen u.U. eine Fremdkörperreaktion, die in diesen Fällen auch Makrophagen mit wabigem Zytoplasma (sog. Schaumzellen) meist reichlich enthält. Hierzu zählen Fettgewebsnekrosen und Schleimextravasate (lipophage bzw. muziphage Granulome) oder Reaktionen auf Talg wie beim Hagelkorn (Chalazion) zu beobachten. Unter den körperfremden Fremdkörpern als Auslösern von Granulomen findet man oft Nahtfäden, aber auch Insekten- und Zeckenanteile (Rüssel, Stachel usw.), Seeigelstachel, Holzsplitter und Dornen sowie verschiedene Stein- und Metallstäube, Endoprothesenabrieb und ferner Silikonöl aus Mammaimplantaten. Einige exogene Fremdkörper sind polarisationsoptisch doppelbrechend und mit Hilfe dieser mikroskopischen Zusatzuntersuchung weiter charakterisierbar.

Gemischtzellige Granulome

zeigen ein etwas bunteres Bild, das eine Einordnung in die vorstehend genannten Kategorien nicht zwanglos möglich macht. Diese Granulome enthalten in wechselnder Zusammensetzung Epitheloidzellen, Histiozyten und Riesenzellen mit z.T. charakteristischen zytomorphologischen Details ("Rindfleischzellen" beim Typhus abdominalis etc.), Lymphozyten, Plasmazellem, neutrophile und eosinophile Granulozyten, Nekrosen, Verkalkungsherde u.a. Zu den Erregern, die derartige gemischtzellige Granulome hervorrufen, zählen Brucellen, Listerien, Salmonella typhi u.a. Bakterien, Pilze und Parasiten. Im Falle bestimmter Erreger treten gemischtzellige Granulome insbesondere bei Patienten mit Phagozytosedefekten (siehe Immunpathologie, Thema 11) auf, so kann man in den Granulomen vom Pseudotuberkulosetyp bei septischer Granulomatose Pilzelemente finden.