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Thema 2: Zell- und Gewebsschädigung
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Zellschäden
Zellschäden können auf sehr unterschiedliche Ursachen zurückzuführen
sein, so auf Hypoxie (mangelnde Sauerstoff-Versorgung), auf endogene
Stoffwechseldefekte (mit den Folgen z.B. der Speicherung von Stoffwechselprodukten),
auf immunologische Schädigungen (z.B. durch Antikörper, Komplement,
Einwirkung zytotoxischer T-Zellen) auf Erreger bzw. Parasiten
(Protozoen, intrazelluläre Bakterien, Viren u.a.), und natürlich
auf physikalische Noxen (Trauma, Einwirkung von Hitze oder Kälte,
Strahlung, Elektrizität u.a.) sowie auf chemische Noxen bzw. Toxine
(synthetische und natürliche Gifte).
Die Schädigungen bewirken entweder einen sofortigen Zelltod oder
aber protrahierte, subletale und ggf. auch potentiell reversible
Veränderungen, die sich in vielfältiger Weise als degenerative
Veränderungen manifestieren können.
Subletale bzw. potentiell reversible Zellschäden
Zu diesen Erscheinungen zählen das Zellödem, Hyalinisierungen,
die Verfettung, und verschiedene Ablagerungen.
Zellödem
 
Hierbei handelt es sich um eine Elektrolytimbalance mit Wasserverschiebung
in das Zellinnere. Zuerst sind die Mitochondrien betroffen, die
aufquellen, granulär erscheinen und durch den Tyndall-Effekt
in dem betroffenen Gewebe eine Lichtstreuung hervorrufen, die
sogenannte trübe Schwellung.
Intrazelluläres Hyalin
 
Es entsteht durch einen Kollaps des Zytoskeletts. Ein gutes Beispiel
sind die Mallory-Körperchen in Hepatozyten. Die Bestandteile
des intrazellulären Hyalins lassen sich immunhistologisch, z.B.
durch Nachweis von Zytokeratin, gut darstellen.
Verfettung
 
 
Als Verfettung bezeichnet man die Ablagerung von Neutralfett
außerhalb der auf dessen Speicherung spezialisierten Adipozyten,
also außerhalb des Fettgewebes sensu stricto. Beispiele sind die
Leberverfettung bzw. Fettleber, die Verfettung
von Nieren-Tubulusepithelien und auch die degenerative (hypoxische)
Myokardverfettung.
Pigmentablagerungen
  
  
  
  
  
Diese können zelleigen (endogen) oder exogener Herkunft
sein. Unter den endogenen Pigmenten sind das Lipofuscin (lipochromes
Pigment, "Alterspigment"), Melanin, und die eisenhaltigen oder
eisenfreien Pigmente des Hämoglobinmetabolismus zu nennen
(Hämosiderin, Hämatoidin, Bilirubin, Hämozoin
= Malariapigment). Unter den exogenen Pigmenten können
das Pseudomelanin in Makrophagen der Darmschleimhaut nach Laxantienabusus
(Pseudomelanosis coli), inhalierte Stäube (Lungenstauberkrankungen
= Pneumokoniosen: Anthrakose, Silikose, Asbestose, Berylliose
etc.), injizierte Fremdsubstanzen (Talkum in "gestreckten" i.v.
Drogen) als Beispiele genannt werden.
Andere Ablagerungen
Verminderte Schleimsekretion kann eine intrazelluläre Schleimspeicherung
mit Bildung von "Siegelringzellen" durch Verdrängung des Kerns
an den Rand des vakuolisierten Zellleibes bewirken. Man findet
dieses als pathologischen Vorgang bei schlecht differenzierten,
"siegelringzelligen" Adenokarzinomen, z.B. im Magen (diffuser
Typ des Adenokarzinoms). Nota bene: der Siegelringzell-Aspekt
kann auch durch Speicherung anderer Substanzen als Schleim hervorgerufen
werden wie z.B. Immunglobulinpräzipitate in Plasmazellen (Russel-Körperchen).
Das Siegelringzell-Phänomen kann auch in anderen Läsionen auftreten,
wie in malignen Melanomen, in gereizten Mesothelzellen u.a.
Intrazelluläre Sekrettropfen können u.U. auch verkalken
und in Form von Psammomkörpern zurückbleiben.
Ablagerungen von Stoffwechselprodukten bei Glykogenosen, Sphingolipoidosen
u.a. Speicherkrankheiten führen
oft zum Aspekt von "Schaumzellen", wenn die abgelagerten Lipoide
oder Polysaccharide während der Fixierung bzw. Paraffineinbettung
des Gewebes herausgelöst werden und optisch leere Räume hinterlassen.
In der Leber können bei Störungen des Bilirubinstoffwechsels
oder der Gallesekretion bzw. des Galletransports intrakanalikuläre,
aber auch intrazelluläre Galletropfen abgelagert werden. Bei alpha-1-Antitrypsinmangel
wird das abnorme Protein nicht sezerniert, sondern als globuäres
Präzipitat in den Hepatozyten gespeichert.
Zytoplasmatische oder Kern-Einschlußkörper finden sich
bei verschiedenen Virusinfektionen als Ablagerungen von Virusprotein
bzw. Viruspartikeln mit manchmal sehr charakteristischer Morphologie
(z.B. bei Herpes simplex-, Cytomegalievirus- oder Adenovirus-Infektionen).
Letale Zellschäden
Letale Zellschäden können einerseits in Form des programmierten
Zelltodes, der Apoptose, als durch interne oder externe Signale
induzierter Vorgang mit charakteristischer Zytomorphologie auftreten
oder aber in Form des provozierten Zelltodes, der Nekrose,
durch exogene und endogene Noxen hervorgerufen werden.
Apoptose
Während der Fetal- und Embryonalentwicklung, im Zuge der
Differenzierung von Immunzellen (Eliminierung autoreaktiver Zellen,
Keimzentrumsreaktion) oder bei der Organinvolution müssen Zellen
physiologischerweise entfernt werden. Virus-infizierte Zellen
können durch Apoptose elimiert werden, wobei verschiedene membranständige
Rezeptoren die immunologisch vermittelten "Todessignale" weitergeben
können. Zellen mit nicht reparablen DNA-Schäden unterliegen gleichfalls
der Apoptose, die in diesem Fall durch interne Signale ausgelöst
wird. Apoptosefiguren finden sich auch in Tumoren, die aber bei
entsprechend gesteigerter Proliferation summa summarum
trotzdem weiter wachsen.
Der Apoptose-Mechanismus ist eine Kaskade ineinandergreifender
Signalwege, die von membranständigen Rezeptoren über das Zytoplasma
in den Kern hinein reichen und dort Endonukleasen aktivieren,
die dann die DNA fragmentieren. Der Kern wird pyknotisch und zerfällt
in größere Schollen. Damit verbunden ist eine Schrumpfung des
Zytoplasmas durch Elektrolytverlust und Aufhebung der Kontakte
mit Nachbarzellen.
Beispiele für Apoptosevorgänge sind die (oxyphilen) Councilman-Körperchen
bei Hepatitis und die Einzelzelluntergänge von Keratinozyten
bei Graft-versus-Host-Erkrankung. Keimzentren mit vielen Sternhimmel-Makrophagen
und Tumoren mit vielen Kerntrümmer-Makrophagen enthalten meistens
zahlreiche Apoptosen. Ein Beispiel hierfür ist das Burkitt-Lymphom.
Nekrose
Die Nekrose ist das irreversible Endstadium einer hypoxischen,
toxischen, physikalischen, mikrobiellen oder auch immunologischen
Zellschädigung, bei der die Mechanismen der Apoptose nicht zum
Zuge kommen. Durch Schädigung der Membranen, Elektrolytverschiebungen,
erniedrigten pH-Wert u.a. denaturieren die Zellproteine und es
kommt zur enzymatischen Auflösung der Zell- und Gewebsbestandteile.
Die Nekrose kommt nur im lebenden Organismus vor, der diesen
intravitalen Partialtod mit einer vitalen Reaktion beantwortet.
Die Zellzerfallskomponenten, aber auch vor dem Zelltod sezernierte
Faktoren wirken chemotaktisch und rufen eine Entzündungsreaktion
(siehe dort) hervor. Nach dem Tod des Organismus (oder bei Gewebsentnahme)
kommen prinzipiell gleichartige Mechanismen der Gewebebauflösung
zum Zuge, die aber dann naturgemäß nicht mit einer vitalen Reaktion
beantwortet werden und dann Autolyse genannt werden. Als
Heterolyse bezeichnet man die Gewebszersetzung durch exogene
Enzyme, z.B. von Bakterien, also die Fäulnis.
Die Nekrose wird erkennbar durch einen Zerfall der Zellorganellen,
die zusammen mit den denaturierten Proteinen schollige Strukturen
im Zytoplasma bilden. Durch Ansammlung saurer Stoffwechselprodukte
denaturieren Proteine und präzipitieren. Die Integrität von Membranen
kann aufgrund des Sauerstoffmangels nicht mehr aufrecht erhalten
werden, Lysosomen geben damit ihren Inhalt frei. Die Kerne werden
klein, zerkrümeln (Kernpyknose und Karyorrhexis, sieht aber anders
aus als bei der Apoptose!) oder verdämmern, verlieren dabei ihre
Basophilie und lösen sich schließlich auf (Karyolyse). Dadurch
werden die sauren Valenzen neutralisiert, basische überwiegen
schließlich, das Gewebe wird eosinophil. Diese Vorgänge zwischen
Eintritt des letalen Schadens und dem endgültigen Zelltod bezeichnet
man als Nekrobiose, den Vorgang des Sichtbarwerdens der Nekrose
als Nekrophanerose.
Betrifft die Nekrose nicht nur einzelne Zellen, sondern Zellverbände
und die extrazelluläre Matrix, also ganze Gewebs- oder Organanteile,
so kann man verschiedene Formen der Nekrose abgrenzen. In Zellen
und Geweben mit hohem Protein- und niedrigem Fettgehalt kommt
es zur Koagulationsnekrose (Gerinnungsnekrose), bei der
das Gewebe fahlgelb, fest, trocken und bröckelig wird. Es können
verschiedene Sonderformen unterschieden werden:
- Bei der Schorfnekrose sind Oberflächen betroffen,
es kommt zur Ausbildung einer Kruste aus nekrotischem Material,
Fibrin und Blut (z.B. Säureverätzung des Ösophagus,
Magenulkus).
- Die fibrinoide Nekrose findet man in Bindegeweben z.B.
bei rheumatischen Erkrankungen. Sie hat nichts mit Fibrin zu
tun, sie sieht nur aus wie ein Fibrin-Transsudat (fibrinoid
!).
- Die verkäsende Nekrose wird durch Mykobakterien
hervorgerufen, das tote Gewebe und mykobakterielle Zellwandbestandteile
bilden eine eosinophile, weichkäseartige, krümelige
Masse ("Kittniere" bei Urogenital-Tuberkulose!).
- Die feuchte Gangrän ist eine bakteriell besiedelte
Nekrose, die oft nach anämischer Nekrose an Extremitäten
oder nach Invagination bzw. Inkarzeration von Darmschlingen
auftritt.
- Die trockene Gangrän entsteht bei Austrocknung
der Nekrose (Extremitäten!). Die schwarze Färbung
der Gangrän rührt von der Bildung von Schwefel-Eisen-Verbindungen
her. Der Gasbrand ist ein Sonderfall der Gangrän.
Zur Kolliquationsnekrose
kommt es in Geweben mit hohem Fett- und relativ niedrigem Proteingehalt,
z.B. im Hirn. Diese Nekroseform kann auch in proteinreichem Gewebe
durch Einwirkung von Laugen (Laugenverätzung des Ösophagus) entstehen.
Einfache Fettgewebsnekrosen bilden "Ölzysten", die langsam von
Makrophagen (Schaumzell-Aspekt!) resorbiert werden. Autodigestive
(lipolytische) Fettgewebsnekrosen entstehen in der Umgebung
des Pankreas, wenn pankreatische Lipasen in situ aktiviert
werden und eine Verseifungsreaktion auftritt (sog. kalkspritzerartige
oder tryptische Nekrosen).
Eine besondere Form der Nekrose ist die hämorrhagische Nekrose.
Sie tritt auf, wenn der Gewebsschaden auch zur Zerstörung von
Blutgefäßen führt und Blut einsickert, ohne daß der Blutfluß schnell
durch die Gerinnung zum Stillstand gebracht werden kann. Die ist
z.B. bei der akuten Pankreatitis der Fall, bei der die in situ
aktivierten proteolytischen Enzyme vor Gefäßen nicht halt machen.
Die andere Möglichkeit ist die, daß Blut retrograd in die Nekrose
gepreßt wird. Dies ist beim hämorrhagischen Lungeninfarkt
(siehe dort) unter der meist gegebenen Bedingung der Linksherzinsuffizienz
der Fall. Am Darm kann man zwei, histologisch nicht unterscheidbare,
Situationen unterscheiden, den hämorrhagischen Infarkt
und die hämorrhagische Infarzierung. Beim hämorrhagischen Darminfarkt
fehlt die arterielle Versorgung durch Thrombembolie oder einen
anderen Verschluß der arteriellen Strombahn. Das Blut wird retrograd
venös in die Nekrose gedrückt. Bei der hämorrhagischen Infarzierung
ist der venöse Schenkel versperrt, das Blut wird von arterieller
Seite in die Nekrose gepreßt, die durch Hypoxämie infolge der
Hämostase entsteht.
Schicksal der Nekrose
Die Nekrose wird definitionsgemäß durch eine vitale Reaktion
beantwortet. Bei der gewöhnliche Koagulationsnekrose kommt es
dabei zu einer akuten Entzündung, die in zwei Phasen abläuft.
Die frühe Phase (6-8 Std.) der hämatogenen Reaktion zeichnet sich
durch eine Permeabilitätssteigerung der Kapillaren aus, es kommt
am Rande der Nekrose zum Ödem und zur kapillären Hyperämie. Durch
Chemotaxis werden Granulozyten zum Einwandern veranlaßt. Dadurch
wird die Nekrose demarkiert und die Resorption des toten Gewebes
initiiert. Durch die kapilläre Stase und Blutaustritt wird ein
roter hämorrhagischer Randsaum sichtbar. Bei transmuralen
Infarkten, z.B. beim Herzen oder bei Hohlorganen, besteht die
Gefahr der Ruptur, wenn sich der nekrotische Gewebsverband
durch Selbstverdau genügend aufgelockert hat, meistens nach 7-10
Tagen.
Die zweite Phase ist die der histiogenen Reaktion, die
nach 48 Std. einsetzt. Durch Einwanderung von Monozyten und Umwandlung
zu Makrophagen wird die Resorptionsleistung gesteigert. Durch
Angiogenese kommt es zur Einsprossung von Kapillaren, ferner werden
Fibroblasten aktiviert und zu Myofibroblasten umgewandelt, die
für die Synthese von Kollagen u.a. extrazellulärer Matrix sorgen.
Es entsteht ein Granulationsgewebe. Den Ersatz der Nekrose durch
ein Granulationsgewebe bezeichnet man als Organisation.
Der Begriff Granulationsgewebe sollte nicht mit den Begriffen
Granulozyt und Granulom verwechselt werden. Gemeinsam ist Ihnen
die Ableitung vom lateinischen granum = Korn. Das Granulationsgewebe
sieht körnelig aus (gut sichtbar beim heilenden Dekubitalulkus!).
Dieser Aspekt kommt durch die Konvolute neugebildeter Kapillaren,
um die herum Fibroblasten Grundsubstanz und andere Matrix abscheiden,
zustande. Um einen größeren Nekroseherd bildet sich ein dunkelrot-glasig
aussehender Granulationsgewebssaum, der mit etwa 1 mm pro Woche
voranschreitet. Auf diese Weise läßt sich das Alter von Nekrosen
abschätzen (siehe akuter Herzinfarkt).
Ist der Nekroseherd klein, so kann unter bestimmten Bedingungen
der Schaden durch Regeneration komplett ohne Folge ausheilen,
es kommt zur restitutio ad integrum. Größere Schäden, insbesondere
solche, die extrazelluläre Leitstrukturen der Epithelregenration
in Mitleidenschaft gezogen haben, heilen unter Ausbildung eines
funktionell minderwertigen, mesenchymalen Ersatzgewebes, also
einer Narbe aus. Es kommt zur Defektheilung. In der jungen Narbe
liegen noch Kapillaren vor, das fibrilläre Kollagen ist noch relativ
locker angeordnet und reich an Tenaszin. In der alten Narbe (Schwiele)
ist der Kapillargehalt gering und die extrazelluläre Matrix dichter
gepackt, anstelle von Tenaszin findet man Undulin/Kollagen Typ
XIV, das die interstitiellen Kollagenfasern vernetzt. Die junge
Narbe ist rosa gefärbt und weich, die alte ist von weißer Farbe
und fester Konsistenz.
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