Thema 14: Stoffwechselerkrankungen

Präparat AP-14-7

Mukoviszidose: Lunge

Sektionsfall eines 28-jährig an respiratorischer Insuffizienz verstorbenen Mannes mit bekannter, lebenslang behandelter Mukoviszidose. In diesem Präparat sind Anteile der Lunge eingebettet, die einige für die Erkrankung charakteristische Befunde repräsentieren. Der Schnitt ist mittels der PAS-Reaktion gefärbt. Man erkennt Anteile der Pleura; es handelt sich somit um peripheres Anteile der Lunge, die nur noch kleinste Bronchiolen aufweisen sollten. Hier jedoch findet man sackförmig ausgeweitete Bronchialquerschnitte, die in diesem Kaliber nur weiter zentral und dann durch Knorpelspangen verstärkt auftreten sollten. Die Wände der ektatischen Bronchien sind verdickt, enthalten hypertrophe Muskulatur und ein vorwiegend lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat. Die Ausweitung ist mit einem Umbau der Bronchialwand verbunden und somit irreversibel. Definitionsgemäß handelt es sich also um Bronchiektasen. Im Lumen findet man intensiv PAS-positiven, hochviskösen Schleim, der auch in kleineren Bronchien anzutreffen ist. Das angrenzende Lungengewebe ist in diesem Präparat noch altersentsprechend und weitgehend intakt.

Die Mukoviszidose (zystische Fibrose) ist mit einer Inzidenz von etwa 4 auf 10.000 Neugeborene die häufigste tödlich verlaufende autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung in Westeuropa. Etwa 4 % der Bevölkerung sind heterozygote Träger. Das betreffende Gen liegt auf dem Chromosom 7 und kodiert ein Chlorid-Ionenkanalprotein (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator). Am häufigsten (etwa 70 % der Fälle) ist eine Deletionsmutante (deltaF508), die zu einem frameshift und komplettem Fehlen des CFTR an der Zellmembran führt. Der Defekt hat eine Störung des aktiven Chloridionen-Sekretion in allen mukösen Drüsen zur Folge. Durch Retention von Na-Ionen und Wasser kommt es zur Bildung eines hochviskösen Schleims. Die übrigen 30% der Fälle weisen unterschiedliche Mutationen auf, die z.T. nur mäßige Funktionseinbußen des CFTR-Proteins zu Folge haben. Bei diesen Patienten verläuft die Erkrankung dann weniger dramatisch.

Die Mukoviszidose ist eine Multiorganerkrankung, die aber nicht alle Organe mit gleicher Häufigkeit einbezieht. Der Respirationstrakt ist bei weniger als der Hälfte der Patienten betroffen. Hier führt die M. zu Obstruktionen, Bronchiektasie und rezidivierten Infektionen (insbesondere mit Pseudomonas aeruginosa und Staphylokokken). In der Lungenperipherie kommt es zur Überblähung, ggf. auch zur Ruptur pleuraler Bullae und nach Entwicklung eines Emphysems u.U. zum Cor pulmonale. Die Lebenserwartung von Mukoviszidose-Patienten liegt bei etwa 30 Jahren und wird wesentlich von den Lungenveränderungen bestimmt, da die viel häufigeren Symptome am Verdauungstrakt erfolgreicher zu therapieren sind (siehe hierzu Präparat 14-8).

Neben der symptomatischen Therapie, die durch Mukolyse u.a. die Beschwerden zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verzögern trachtet, werden derzeit neue Wege verfolgt. Nach der Identifizierung und Klonierung des CFTR-Gens ist die transiente Expression von Wildtyp-CFTR im respiratorischen Epithel durch direkte Übertragung von cDNA prinzipiell möglich und wird in klinischen Studien untersucht. Die cDNA wird dabei entweder durch Träger wie Liposomen oder durch rekombinante Adenoviren in die respiratorischen Zellen eingebracht. In ersten Versuchen wurde in vitro und in vivo an Nasenschleimhaut gezeigt, daß mit beiden Methoden tatsächlich eine Normalisierung der Chloridionen-Sekretion erzielt werden kann. An den unteren Atemwegen wird der Erfolg mit rekombinanten Viren jedoch durch die Entzündungsreaktion gemindert. Andere, pharmakologisch orientierte Therapiekonzepte zielen auf eine Steigerung der CFTR-Genexpression insbesondere in solchen Fällen ab, die durch eine nur begrenzte Funktionsminderung gekennzeichnet sind. Eine deratige Therapie böte auch die Möglichkeit, andere Organe als die Atemwege zu behandeln.