Zellersatz, Regeneration, Wundheilung, Dysplasie

Einleitung

Zellersatz findet man sowohl als physiologisches Phänomen als auch als Reaktion auf einen schädigungsbedingten Zell- oder Gewebsverlust.

Die physiologische Regeneration charakterisiert vor allem Organe und Gewebe mit hohem Zellumsatz, so das oberflächenbildende Epithel und das lymphohämatopoetische System. Die differenzierten Zellen dieser sog. labilen oder Wechselgewebe haben eine nur begrenzte Lebensdauer. Die entsprechenden Stammzellen behalten ihre Teilungsfähigkeit lebenslang bei. Das Stammzellkompartiment ist u.U. heterogen und besteht aus einer meist geringeren Zahl pluripotenter Stammzellen und zahlreicher unipotenter Stammzellen, die bereits auf eine bestimmte Differenzierungsrichtung festgelegt (“commited stem cells”) sind. Aus diesen Zellen speist sich durch inadäquale Teilung nicht nur das Stammzellkompartiment, sondern es entstehen vor allem auch Zellen, in denen zeitgleich mit weiterer Proliferation Differenzierungsprogramme ablaufen, so daß eine große Anzahl ausdifferenzierter Effektorzellen resultiert. Man kann also Stammzell-, Proliferations-, Differenzierungs- und Effektorzellkompartimente unterscheiden, wobei sich in den verschiedenen Geweben auch Überlappungen ergeben. Da die proliferierenden Zellen noch keine Effektorfunktionen übernehmen können, sind die Kompartimente räumlich getrennt.

Frakturkallus
Frakturkallus

Im Plattenepithel der Epidermis und der Schleimhäute finden wir die Stammzellen entlang der Basalmembran. Die proliferierenden Zellen befinden sich gleichfalls in der basalen Zellschicht. Die Zellen zeigen eine Polarität, die Ausdruck einer unterschiedlichen räumlichen Anordnung von Ahäsionsmolekülen ist. Zur Oberfläche gewandt folgt im Verlauf der weiteren Differenzierung die geordnete, schichtenspezifische Expression zahlreicher Gene, darunter auch verschiedener Keratine. Der Lebenszyklus einer Plattenepitehlzelle umfaßt etwa 200 Std. Im Darmepithel wird das proliferative Kompartiment gleichfall in der Tiefe, nämlich an den Kryptenbasen, gefunden. Die weitere Differenzierung ergibt die verschiedene Zellen des Darmepithels, darunter die Becherzellen, aber auch andere spezialisierte Zellformen, wie neuroendokrin aktive Zellen. Die differenzierten Zellen wandern entlang der Basalmembran zur Oberfläche bzw. zu den Zottenspitzen, wo sie abschilfern. Für das respiratorische Epithel der Bronchien wird sogar ein neuroendokriner Zelltyp als unmittelbar der Stammzelle folgende Intermediärform angenommen.

Die räumliche Trennung des proliferierenden und des Effektorzellkompartiments ist besonders eindrücklich am blutbildenen System. Die Proliferation der drei hämatopoetischen Zellreihen (Erythro-, Myelo- und Megakaryopoese) und teils auch der Lymphopoese ist im Knochenmark lokalisert. Eine Ausschwemmung noch nicht vollständig ausgereifter Zellformen findet man bei abrupt gesteigertem erhähtem Bedarf und Stresssituationen, z.B. bei Kreiskaufschock. Der Nachweis proliferierender Vorstufen der Hämopoese ist jedoch immer verdächtig auf das Vorliegen einer Neoplasie. Die Effektorzellelemente haben iene unterscheidlich lange Lebensdauer, so die Erythrozyten von 120 Tagen, die Granulozyten von 4 Tagen und die Thrombozyten von etwa 10 Tagen. Hieraus ergeben sich charakteristische Latenzzeiten bis zum Auftreten von Mangelsymptomen bei Ausfall der Blutbildung.

Amputationsneurom
Amputationsneurom
Amputationsneurom

Die hämatopoetischen und lymphatischen Zellreihen unterscheiden sich im Ablauf von Proliferation und Differenzierungsvorgängen. Während Granulozyten als Effektorzellen zu weiterer Differenzierung nicht fähig sind, können Monozyten, also bereits differenzierte Effektorzellen, weiter differenzieren, z.B. zu Makrophagen, Epitheloidzellen oder Riesenzellen, allerdings ohne zu proliferieren. Die Lymphozyten sind eine Ausnahme, da nach initialer Proliferation und Differenzierung durch Kontakt mit einem Antigen eine zweite Welle der Proliferation und Differenzierung einsetzt. Die erste Differenzierungsphase ist bei B- und T-Lymphozyten mit dem Immunglobulin- bzw. T-Zell-Rezeptor-Genrearrangement verbunden. Die zweite Phase ist im Falle der B-Zellen u.a. im Keimzentrum lokalisert, wo weitere Mutationen innerhalb der Immunglobulin-Gene stattfinden (->Keimzentrumsreaktion).

Im Gegensatz zu den labilen Geweben zeigen die Zellen stabiler Gewebe eine Lebensdauer von mehreren Monaten bis Jahren. Zu den stabilen Geweben zählt u.a. das Parenchym von Leber, Nieren, Speicheldrüsen und endokrinen Organen. Es besteht keine räumliche Trennung von proliferierendem und differenzierten Zellkompartimenten. Dabei gibt es auch in diesen Organen ein Stammzellkompartiment. Die ovalen Zellen der Leber, die in der Ratte experimentell induzierbar sind, stellen offenbar derartige Stammzellen dar. In einigen drüsigen Organen, wie Mamma, Speicheldrüsen und Prostata, können die Stammzellen unterschiedliche Differnzerungswege zu azinären bzw. duktalen Epithelzellen einerseits und zu basalen bzw. myoepithelialen Zellen andererseits verfolgen.

In den Neuronen, Kardiomyozyten und Skelettmuskelzellen liegt eine positionsabhängige funktionelle Spezialisierung vor, die es diesen Zellen verbietet, sich weiter zu teilen. Nervengewebe, Sklelett- und Herzmuskulatur sind daher Dauergewebe, in denen ein Zellverlust durch den Ersatz durch eine funktionell minderwertige Zellform beantwortet wird: es entsteht eine bindegewebige bzw. gliöse Narbe.

Wundheilung

VIN 3
VIN 3

Die reparative Regeneration beschränkt sich daher auf labile und stabile Gewebe. Für eine vollständige reparative Regeneration müssen weitere Voraussetzungen erfüllt sein: die Leitstrukturen, anhand derer sich die proliferierenden Zellen räumlich orientieren, müssen erhalten gebeblieben sein. Solche Leitstrukturen sind die Basalmembran, in der Leber auch das perisinusoidale Gitterfasergerüst. Oberflächliche Epitheldefekte, bei denen die Basalmembran erhalten geblieben ist, erlauben daher eine völlige Ausheilung (restitutio ad integrum). Beispiele hierfür sind Erosionen des Plattenepithels, der akute Tubulusschaden der Niere oder umschriebene Parenchymausfälle der Leber. Tiefergreifende Defekte führen auch in den labilen und stablilen Gewebe zu einerDefektheilung mit Ausbildung einer Narbe.

Der Zellersatz ist auf unterschiedlichen Ebenen sehr komplex reguliert. Die teilungsfähige Zelle erhält äußere Signale, die ihr erlauben, in den Zellzyklus einzutreten und ihn weiter zu durchlaufen. Sie erhält aber auch Signale von benachbarten Zellen, aus der umgebenden extrazellulären Matrix (EZM), aus Serumproteinnen u.a., die dieses Durchschreiten des Zellzyklus begrenzen. Während z.B. zu Beginn einer Wundheilungsreaktion die proliferationsfördernden Signale überwiegen, kommen im weiteren Verlauf die inhibierenden Signale vermehrt zum Zuge. Einige dieser Phänomene, so die Kontaktinhibition, lassen sich in der Zellkultur gut darstellen.

Die Abläufe der Wundheilung lassen sich am Hautorgan gut veranschaulichen. Hautwunden könnenper primam intentionem (primäre Wundheilung) oder per secundam intentionem (sekundäre Wundheilung) ausheilen. Man unterscheidet vier Phasen der primären Wundheilung: eine exsudative (1. Tag), eine resorptive (1.-3. Tag), eine proliferative (3.-6. Tag) und eine regenerative Phase (7.-8. Tag). Machen lokale oder systemische Faktoren eine primäre Wundheilung unmöglich, so ist eine sekundäre Wundheilung die Folge. Zu den lokalen Faktoren zählen mechanische Störungen, also erneute Traumata, das Aufreißen der Wunde usw., traumatisch oder iatrogen eingebrachte Fremdkörper (z.B. Handschuhpuder und Nahtmaterial), die Retention von Wundflüssigkeit mit Bildung eines Seroms, die eine verlängerte resoptive Phase erfordert, und die überschießende Granulationsgewebs- oder Bindegewebsbildung (Keloid), die ggf. konstitutiv bedingt sein können. Zu den systemischen Faktoren zählen Gerinnungsstörungen, Störungen der Immunabwehr (z.B. Agranulozytose), aber auch Mangelzustände (Proteinmangel, Vitamin C-Mangel = Skorbut), Stoffwechselstörungen (Diabetes mellitus, M. Cushing) oder medikamentöse Störungen (Corticosteroide, Zytostatika).

Analog zur Wundheilung an der Haut kann man am Knochen eine primäre und eine sekundäre Frakturheilung unterscheiden, wobei für das Knochengewebe typische Besonderheiten zu vermerken sind. Im Frakturspalt entsteht ein Frakturhämatom, das sich ggf. auch auf das umgebende Weichgewebe erstreckt (1. Tag). Das Hämatom und nekrotisches Knochengewebe werden durch Granulationsgewebe resorbiert, das den Frakturspalt überbrückt (2.-8. Tag). Bei stabilen mechanischen Verhältnisse am Frakturspalt bildet sich aus dem Granulationsgewebe unmittelbar Faserknochen (knöcherner Kallus), der später durch fortschreitende Anpassung und Remodellierung in lamellären Knochen umgewandelt wird. Eine primäre Frakturheilung ist das Ziel der chirurgischen Frakturbehandlung, die durch die operative Osteosynthese soweit optimiert werden kann. Durch die Osteosynthese ist ggf. eine unmittelbare Kontaktheilung mit beschleunigter Bildung eines Lamellenknochens möglich. Ohne geeignete Adaptation der Frakturenden kommt es jedoch zu einer sekundären Frakturheilung. Bei instabilen Frakturenden entsteht aus dem bindegewebigen ein knorpeliger Kallus, der etwa 4 bis 6 Wochen bestehen bleibt, bis auch hier knöcherner Kallus und dann durch fortschreitende Anpassung ein lamellärer Knochen entsteht. Komplikationen der Knochenbruchheilung sind Infektionen, Knochennekrosen auf dem Boden von Zirkulationsstörungen, Pseudarthrosen mit Persistenz des bindegewebigen Kallus bei fortdauernder Bewegung der Frakturenden, zu früher Belastung oder ungenügender Knochenbildung. Scherkräfte können die Bildung eines überschießenden Kallus mit Ausdehnung auf das umgebende Weichgewebe begünstigen. Hierbei ist das Infektionsrisiko und das Risiko der Bildung von Pseudarthrosen gesteigert, auch können Auftreibungen und Druck auf andere Strukturen (z.B. auf Nerven) die Folge sein.

Wie oben angemerkt, folgt auf einen Untergang von Neuronen des ZNS die Bildung eines funktionell minderwertigen gliösen Ersatzgewebes durch Proliferation von Gliazellen. Bei einem partiellen Zelltod, so bei Abtrennung von Axonen ist im ZNS aufgrund der raschen Gliafaserbildung keine Wiederherstelung der neuralen Verbindungen möglich. Regeneration möglich. Am peripheren Nerven kann jedoch u.U. eine Regeneration mit Erfolg stattfinden. Zunächst geht der distal gelegende Anteil des Nerven zugrunde (Wallersche Degeneration). Wenn die durchtrennten Nervenenden in unmittelbarer Nähe gelegen sind und der Defekt durch am Stumpf aussprossende Axone schnell überbrückt werden kann, können sie in den distalen Anteil des Nerven einwachsen und diesen als Leitstruktur für eine erneute Innervierung der Peripherie nutzen. Ist jedoch bereits eine Vernarbung an der Schnittstelle eingetreten, so werden Axone und Nervenhüllzellen fehlgeleitet. Es entsteht ein Hyperregenerat des peripheren Nerven, ein sog. traumatisches oder Amputationsneurom.

DNA-Reparatur

Reparationsphänomene sind nicht auf die morphologische Ebene beschränkt, sondern finden sich auch auf Ebene des Genoms. Mutationen durch Einwirkung von Strahlen oder chemischen Mutagenen oder auch Fehler in der DNA-Synthese werden bis zu einem gewissen Umfang durch DNA-Reparaturenzymsysteme korrigiert. Die Teilschritte der DNA-Reparatur sind an Bakterien wie E. coli gut untersucht. Die Enzyme können die mutierten Sequenzen eines DNA-Stranges erkennen, ausschneiden, durch Replikation entlang des korrekten Stranges ergänzen und die Integrität der Doppelhelix durch Ligation wiederherstellen (“mismatch repair”). Dabei werden sequentiell die Exonuklease, eine Helicase, die DNA Polymerase III, das DNA-single strand binding Protein, und die DNA-Ligase aktiv. Daß auch beim Menschen derartige komplexe Enzymsysteme eine Rolle spielen, wurde zuerst an Fibroblastenkulturen von Patienten mit Xeroderma pigmentosum belegt. Patienten mit dieser Erkrankung akkumulieren insbesondere UV-induzierte Mutationen in der Haut und erkranken früh an bösartigen Tumoren wie dem malignen Melanom oder dem Plattenepithelkarzinom. In Zellkulturen fand man, daß nach Fusion von Zellen unterschiedlicher Patienten die Widerstandsfähigkeit gegenüber UV-Licht z.T.. wiederhergestellt werden konnte. Daraus wurde geschlossen, daß unterschiedliche genetische Defekte zu demselben Phänotyp des Xeroderma pigmentosum führen können. Inzwischen sind sieben unterschiedliche Gene (XP-A bis -G) eines spezifischen Reparatursystems bekannt. Bei Patienten mit dem herditären nicht-Polyposis-assoziiertem kolorektalen Karzinom (HNPCC) wurden mehrere Gene identifiziert (MSH2, MLH1, PMS1, PMS2), die auf einem der beiden Allele inaktivierende Mutationen tragen. So zeigen etwa 50% der Patienten mit einem HNPCC Mutationen des MSH2 Gens. Der Ausfall des intakten Allels führt dann wie bei Xeroderma pigmentosum zu einer verstärkten genetischen Instabilität der Zelle. Das Karzinomrisiko ist dabei massiv erhöht, insbesondere wenn durch weitere Mutationen auch diejenigen Kontrollmechanismen, die eine mutierte Zelle zur Apoptose veranlassen, ausfallen.

Dysplasie

Der Begriff der Dysplasie hat in den letzten Jahren einen Bedeutungswandel erfahren. In der Entwicklungspathologie wird unter einer Dysplasie nach wie vor der fehlerhafte Aufbau eines Organs oder Gewebes verstanden. So spricht man von einer Nierendysplasie, einer Angiodysplasie, einer fibrösen Dysplasie usw.

In der Tumorpathologie wird eine atypische Zellproliferation, die noch nicht zu einer Tumorbildung im Sinne einer Schwellung geführt hat und nicht einem Regenerat entspricht, mit dem Begriff der Dysplasie belegt. Da in den Zellen irreversible genetische Aberrationen vorliegen, ist sie bereits als eine Neoplasie anzusehen (siehe: Tumoren I). Je nach Ausmaß der Veränderungen gibt man einen geringen, mittelgradigen und schweren Grad der Dysplasie an. Die Dysplasie findet ihr Korrelat in zellulären, nukleären.und architekturellen Atypien. Um den neoplastischen Charakter der Dysplasie besser zum Ausdruck zu bringen, wird für verschiedene anatomische Lokalisation synonym der Begriff der intraepithelialen Neoplasie verwendet. So spricht man von der cervicalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) I-III und hat eine gleichsinnige Nomenklatur für die Vulva (VIN), die Vagina (VaIN) und die Prostata (PIN) entwickelt. Geringe Dysplasien stellen fakultative, starke Dysplasien obligate Präkanzerosen dar.

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