Lymphohämatopoetisches System

Lymphatisches Gewebe

Viele Schritte der spezifischen Immunreaktionen beginnen außerhalb des spezialisierten lymphatischen Gewebes in der Peripherie, so die Aufnahme und Prozessierung eines Antigens durch Makrophagen, die Bindung des ggf. schon verarbeiteten Antigens an Antigen-Rezeptoren auf Lymphozyten der T- und der B-Zell-Reihe und die Induktion der Antikörper-Produktion seitens der B-Lymphoyzten. Die folgenden, bei den höheren Wirbeltieren anzutreffenden Schritte sind aber an das spezialisierte lymphatische Gewebe gebunden, darunter die Reifung der Immunantwort und die Amplifikation der beteiligten Zellen. Aus der Peripherie fließt die Lymphe mit dem Antigen, den beteiligten Zellen und bereits produzierten Immunglobulinen in den tributären Lymphknoten oder, wie z.B. in den Schleimhäuten des Gastrointestinaltrakts oder der Atemwege, in das Mukosa-assoziierte lymphatische Gewebes (MALT). Durch Proliferation der beteiligten Zellen entsteht eine Hyperplasie des Lymphknotens oder des MALT als Ausdruck einer Funktionssteigerung. Die Ausbildung des MALT kommt durch die als “homing” bezeichnete spezifische Interaktion von Lymphozyten über Rezeptoren mit anderen Oberflächenmolekülen des jeweiligen Epithels oder auch des Endothels zustande.

Reaktive Veränderungen

Vergrößerungen der Lymphknoten und des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes sind meistens reaktiv

Da diese Vergrößerungen gewöhnlich schnell ablaufen, kommt es zu einer Dehnung der bindegewebigen Kapsel des Lymphknotens und damit oft zu Schmerzen. Je nachdem, ob das in den Lymphknoten eingeschwemmte Material eher die B-Lymphozyten, eher die T-Lymphozyten oder die Makrophagen (Histiozyten) stimuliert, direkt den Lymphknoten schädigt (Erreger!) oder dort abgelagert wird, entstehen unterschiedliche histologische Bilder im funktionsgesteigerten lymphatischen Gewebe.

Die Reaktionsmuster des Lymphknotens geben Hinweise auf die Art des Antigens. Man kann sinusoidale, follikuläre, parakortikale / interfollikuläre, nekrotisierende, granulomatöse und gemischte Reaktionsmuster unterscheiden

Ein Sinusmuster in Form des Sinuskatarrh findet man bei bakteriellen Infektionen, die dann oft auch mit einer Lymphangiitis einhergehen. Die Sinus sind verbreitert und enthalten Lymphflüssigkeit, Histiozyten (Makrophagen), Lymphozyten und ggf. Erreger. Bei entsprechender Virulenz der Erreger kann eine akute, ggf. sogar abszedierende Lymphadenitis folgen (Beulenpest!). Stehen Antigen-speichernde Makrophagen (Histiozyten) im Vordergrund, so entsteht der sehr häufige Befund der Sinushistiozytose. Dieses Bild findet man sehr häufig im Abflußgebiet von Tumoren. Findet eine Stimulation von B-Lymphozyten schon in den Sinus statt, so kann das Bild der Sinus-B-Zell-Reaktion (früherer Begriff: unreife Sinushistiozytose) entstehen. Diese Reaktion findet man u.a. bei Toxoplasmose und auch bei AIDS. Die Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie (Rosai-Dorfman-Erkrankung) betrifft nicht nur Lymphknoten, die hierbei eine Verbreiterung und Ausfüllung der Sinus durch Histiozyten aufweisen, sondern ist oft eine generalisierte Erkrankung mit starker reaktiver Vermehrung von Makrophagen in Organenen und Geweben. Diese Makrophagen zeigen vielfach eine Hämophagozytose.

 

 

 

 

Erzeugt das Antigen eine vorwiegend humorale Immunantwort, so wird das B-Zell-Kompartiment, die Follikel, hyperplastisch. Es entsteht eine follikuläre Hyperplasie. In den Keimzentren findet die somatische Mutation innerhalb der Immunglobuline statt: Die follikulären dendritischen Zellen (FDC), also die Antigen-präsentierenden Zellen des Keimzentrums, werden über die Fc-Rezeptoren mit dem in der Peripherie schon produzierten Immunglobulin beladen. Über die Antigen-Bindungsstelle tragen die Immunglobuline das betreffende Antigen. Alternativ kann Antigen auch über Komplement-Proteine und Komplement-Rezeptoren auf den FDC präsentiert werden. Zusammen mit T-Helfer -Zellen wird in denjenigen B-Lymphozyten, die im Keimzentrum “ihr” Antigen wiedererkennen, eine Reaktion in Gang gesetzt, die Mutationen innerhalb der Immunglobulin-Gene an genau den Abschnitten, die die Antigen-Bindung vermitteln (variable Region), bewirkt. Die Zellen sind in diesem Moment von einer Antigen-Bindung des Zellmembran-ständigen Immunglobulins abhängig. Bei einer derartigen zufälligen Mutationen entsteht aber viel Unsinn, d.h. Immunglobulin, das das präsentierte Antigen nicht mehr bindet.

Diese Zellen sind nutzlos, sie fallen der Apoptose (programmierter Zelltod) anheim und werden phagozytiert. Sekundärfollikel mit aktiven Keimzentren enthalten daher viele Kerntrümmer-Makrophagen. Diese Phagozyten haben eine weites, helles Zytoplasma mit Kerntrümmern und sind schon bei geringer Vergrößerung zu erkennen. Sie vermitteln das Bild eines Sternhimmels und werden daher als Sternhimmel-Makrophagen bezeichnet. Kommt es bei den Mutationen zu einem “besseren” Immunglobulin mit höherer Affinität, so werden diese Zellen im Keimzentrum selektiv vermehrt. Daher zeigen die reaktiven Keimzentrumszellen eine hohe Wachstumsfraktion, d.h. viele der Zellen befinden sich außerhalb der G0-Phase des Zellzyklus. Durch entsprechende immunhistologische Reaktionen mit einem Proliferationsmarker (z.B. Ki-67-Antigen) lassen sich diese Zellkerne markieren. In den Keimzentren erfolgt außerdem der “switch” von IgM oder IgD auf eine der Immunglobulin-Klassen IgG, IgA oder IgE. Das Keimzentrum hat also wesentliche Bedeutung für den raschen Aufbau einer spezifischen humoralen Immunreaktion sowohl im Lymphknoten als auch im MALT.

Humorale Immunreaktionen bewirken eine follikuläre Hyperplasie des lymphatischen Gewebes

Eine follikuläre Hyperplasie ist der häufigste Befund in hyperplastischen Gaumen- und Rachentonsillen oder in Appendektomiepräparaten. Die chronische Gastritis Typ B geht oft mit der Ausbildung hyperplastischer Lymphfollikel einher. Eine follikuläre Hyperplasie ist auch bei vielen Autoimmunerkrankungen zu beobachten, so z.B. bei der rheumatoiden Arthritis. Nach Ablauf der Immunreaktion findet man in den Keimzentren oft Ablagerungen eines hyalinen Material, das sich u.a. aus Immunglobulinpräzipitaten zusammensetzt.

Eine starke follikuläre Hyperplasie (FH) findet man auch im Frühstadium der HIV-Lymphadenopathie. Erst später werden die Lymphknoten atroph und zeigen sequentiell eine follikuläre Fragmentation (FF) mit fortschreitender Zerstörung des FDC-Maschenwerks, eine follikuläre Involution (FI) und schließlich die follikuläre Atrophie (FA).

In einem normalen Keimzentrum ist die Mantelzone des Follikels scharf begrenzt und exzentrisch. Bei progressiv transformierten Keimzentren liegt eine Besiedelung der Keimzentren mit Zellen der Mantelzone vor, daher wird die Grenze zwischen Keimzentrum und Mantelzone unscharf. Die Ursache dieser Veränderung ist unbekannt. Eine Sonderform der follikulären Hyperplasie ist der M. Castleman (angiofollikuläre Hyperplasie, Castleman-Lymphom). Die Keimzentren erscheinen hier zwiebelschalartig geschichtet und sind von Gefäßen durchzogen. Man unterscheidet einen hyalin-vaskulären und einen plasmazellreichen Typ des M. Castleman. Die Veränderung ist gutartig, die betroffenen Lymphknoten können jedoch erheblich an Größe zunehmen und Leitungsbahnen komprimieren.

Sofern ein Antigen eine vorwiegende T-Zell-Reaktion hervorruft, bewirkt dies im Lymphknoten eine Verbreiterung des Parakortex und ggf. auch der interfollikulären Zonen.
Vermehrt sind nicht nur kleine T-Lymphozyten und T-Immunoblasten, sondern insbesondere auch Antigen-präsentierende Zellen, also interdigitierende Retikulumzellen (IRC), Makrophagen und Langerhans-Zellen, sowie die sog. hochendothelialen Venolen.

T-Zell-Antigene bewirken eine parakortikale / interfollikuläre Hyperplasie

Derartige Lymphknotenveränderungen kann man bei einigen allergischen Arzneimittelreaktionen antreffen. Eine Sonderform der interfollikulären Hyperplasie ist die dermatopathische Lymphadenopathie, die eine Mitreaktion des tributären Lymphknotens bei Hauterkrankungen verschiedenster Ursache (Ekzeme, Melanom, Hautlymphome u.a.) darstellt. Neben kutanen Antigenen wird auch Melanin in den Lymphknoten transportiert und in Makrophagen (Melanophagen) gespeichert. Auffällig ist darüberhinaus die Hyperplasie ortsständiger Antigen-präsentierender Zellen. Bei der sog. bunten Pulpahyperplasie ist der Paracortex insbesondere auch durch Plasmazellen verbreitert. Diese Reaktion findet man bei chronischen Infektionen, bei verschiedenen Viruserkrankungen wie Herpes zoster; Herpes simplex, Masern und Röteln, und bei Autoimmunerkrankungen. Die Infektiöse Mononukleose ist die klinisch apparente Erstinfektion mit dem Epstein-Barr-Virus. Dieses Virus befällt vornehmlich B-Lymphozyten und vermag diese Zellen zu immortalisieren. Sofern, wie immer bei Erstinfektionen, (noch) keine antivirale zytotoxische T-Zell-Reaktion aufgebaut wurde, vermehren sich die infizierten B-Lymphozyten unter Kontrolle des Virus massiv innerhalb der interfollikulären Zone. Es entstehen dabei neben B-Immunoblasten auch atypische Blasten, die u.U. mehrkernig sind und den Reed-Sternberg-Zellen des M. Hodgkin ähneln (Differentialdiagnose!). Im Gegensatz zum M. Hodgkin ist die Infektiöse Mononukleose keine Neoplasie ! Nach einigen Tagen treten EBV-spezifische T-Zellen, darunter auch T-Immunoblasten auf, und die Infektion heilt unter Zurücklassung einer latenten EBV-Infektion aus.

Eine granulomatöse Lymphadenitis kann durch verschiedene Erreger hervorgerufen werden. Hinsichtlich der Granulomtypen wird auf das Thema “Entzündungen II” der Allgemeinen Pathologie verwiesen. Kleinherdige Epitheloidzellknötchen findet man oft im Abflußgebiet von Tumoren, aber auch als Komponente komplexer gemischter Reaktionsmuster, z.B. bei Toxoplasmose.

Eine besondere Reaktionsform ist die nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis), die insbesondere bei jungen Frauen an den Halslymphknoten auftritt. Die Ursache ist unbekannt. Man findet in den Lymphknoten unregelmäßig verteilte und von Histiozyten umgebene Nekroseherde. Die Nekrosen werden nicht durch Granulozyten vermittelt, sondern entstehen durch Apoptose. Die Erkrankung heilt nach einigen Wochen aus. Die auslösende Noxe (ein Virus?) ist unbekannt.

Neben der überwiegenden follikulären Hyperplasie sind die gemischten Hyperplasien die häufigsten Lymphknotenveränderungen. Ein Musterbeispiel ist die Piringer’sche Lymphadenitis, die durch Toxoplasmen hervorgerufen wird. Man findet nicht nur eine follikuläre Hyperplasie, sondern auch eine Pulpaverbreiterung durch Plasmazellhyperplasie, eine monozytoide B-Zell-Sinusreaktion, kleinherdige Epitheloidzellknötchen und einen Übergriff der Entzündung auf die Lymphknotenkapsel (“Kapsulitis”). Bei der Syphilis liegen eine follikuläre Hyperplasie und eine Plasmazellhyperplasie des Parakortex vor.

Nach Ablauf einer reaktiven Hyperplasie bzw. Lymphadenitis geht die Zellzahl auf das normale Maß zurück. Zum Teil bleiben an den Lymphknoten regressive Veränderungen erhalten, wie z.B. Vernarbungen in der Kapsel und im Gerüst (häufiger Befund an Leistenlymphknoten älterer Menschen). Sinkt im Zuge einer Involution (numerische Atrophie) die Anzahl der Lymphozyten weiter ab, so wird der Raum im Lymphknoten von Fettgewebe eingenommen (lipomatöse Substitution). Ablagerungen von Stäuben oder Stoffwechselprodukten können jedoch sehr lange in den Lymphknoten erhalten bleiben. Ansammlungen Kohlen- bzw. Quarzstaub-speichernder Makrophagen entsprechen dem häufigen Befund der Anthrakose bzw. Silikose. In gleicher Weise kann auch Abriebmaterial von Prothesen (Metallstäube, Polyurethanpartikel u.a.) oder Silikon in Lymphknoten abgelagert werden. Stoffwechselprodukte können im Lymphknoten interstitiell (Amyloid, Bindegewebe) oder in Makrophagen (Gallenpigment, Eisenpigment u.a.) abgelagert werden. Zeroidspeicherung bewirkt die Bildung sogenannter “meerblauer” Makrophagen.

Maligne Lymphome

Die Mehrzahl neoplastischer Lymphknotentumoren sind Metastasen, und zwar ganz überwiegend Karzinommetastasen. Nur ein kleiner Teil der Lymphknotenneoplasien stammt von Zellen des lymphatischen Gewebes ab. Diese eigentlichen malignen Lymphome gehen fast ausschließlich von Lymphozyten aus. Hiistiozytäre Tumoren und Tumoren Antigen-präsentierender Zellen sind sehr selten

Die malignen Lymphome sind eine sehr heterogene Tumorgruppe, deren Unterschiede sich aus dem konventionell-histologischen Bild nur teilweise erschließen. Schon im 19. Jahrhundert hat man die Hodgkin-Lymphome von solchen Lymphomen unterschieden, die wir heute als Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) bezeichnen.

Man unterscheidet den Morbus Hodgkin von den Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL)

Hodgkin vs. Non-Hodgkin

Vereinfacht kann man sagen, daß beim M. Hodgkin wenige Tumorzellen von zahllosen reaktiven, nicht-neoplastischen Zellen umgeben sind und der Lymphknoten im Wesentlichen nicht durch eine Masse von Tumorzellen zerstört wird, sondern durch ein nicht-malignes Infiltrat vergrößert und umgebaut wird. Bei den NHL liegen dagegen viele Tumorzellen und nur relativ wenige reaktive Zellen vor. Die Tumorzellen verhalten sich direkt infiltrativ und destruierend. Allerdings sind die früheren Vorstellungen zur zellulären Herkunft der Tumorzellen im M. Hodgkin überholt, die Tumorzellen stammen nämlich auch hier von lymphatischen Zellen ab (siehe unten).

Die NHL kann man sodann in solche einteilen, die viele große lymphatische Zellen (Blasten) und Mitosefiguren aufweisen und solche mit wenigen Blasten und Mitosen. Dieser morphologische Befund korreliert oft mit der Überlebenszeit ohne Therapie und dadurch mit dem Verhalten:

Man unterscheidet hochmaligne (aggressive) von niedrig malignen (indolenten) Lymphomen

Maligne Lymphome betreffen die verschiedenen Altersklassen ungleichmäßig und zeigen eine erhebliche soziogeographische Variablität in ihrem Auftreten. So findet man bei Kindern lymphoblastische, anaplastische großzellige und Burkitt-Lymphome, bei älteren Erwachsenen dagegen eher NHL niedriger Malignität. Beim Hodgkin-Lymphom ist eine bimodale (zweigipfelige) Altersverteilung zu beobachten. Die geographische Variabilität hat oft etwas mit infektiologischen und Hygiene-Parametern zu tun. So findet man das Burkitt-Lymphom häufig in Malaria-Endemiegebieten in Afrika. Der Mischtyp des M. Hodgkin ist in der Dritten Welt weitaus häufiger anzutreffen als in westlichen Ländern, wo der nodulär-sklerosierende Typ vorherrscht. Im östlichen Mittelmeerraum ist das mediterrane abdominelle Lymphom endemisch. In Südafrika und unter der schwarzen Bevölkerung der USA tritt das Plasmozytom vermehrt auf. In Regionen wie Südjapan und der Karibik, in denen das HTLV-1 (Human T-Lymphotropic Virus) endemisch ist, findet man ein hochmalignes Lymphom bzw. eine Leukämie (ATL, adult T-cell leukemia/lymphoma). Atypische Lymphoproliferationen und maligne Lymphome sind auch bei Individuen mit primärer oder erworbener Immundefiziez häufiger anzutreffen.

Nachdem monoklonale Antikörper u.a. immunhistologische Reagenzien, Gensonden usw. zur präzisen Immunphänotypisierung, zur molekularen Analyse von Immunglobulin- und T-Zell-Rezeptor-Genumlagerungen und zur Virusdiagnostik sowie zytogenetische Verfahren verfügbar wurden, konnten in den letzten Jahren zahlreiche weitere, neue Entitäten abgegrenzt werden, die sich auch hinsichtlich ihrer Ansprechbarkeit auf Therapie voneinander unterscheiden.

Man unterscheidet Non-Hodgkin-Lymphome der B- und der T-Zell-Reihe

Bei Non-Hodgkin-Lymphomen kann man follikuläre und diffuse Wachstumsmuster unterscheiden

Non-Hodgkin-Lymphom
Non-Hodgkin-Lymphom

Bei eindeutig follikulär wachsenden Lymphomen ist eine sichere Zuordnung zur B-Zell-Reihe schon aufgrund ihres Wachstumsmusters möglich, da Keimzentrumszellen (Zentroblasten, Zentrozyten) immer B-Zellen sind. Dies gilt auch für viele Mantelzonen-Lymphome (früher: zentrozytische Lymphome). Für die diffus wachsende Lymphome gilt dies jedoch nicht. So sind z.B. lymphozytische Lymphome (chronische lymphatische Leukämie) vom B- bzw. vom T-Zell-Typ allein konventionell-morphologisch nicht voneinander zu unterscheiden. Hierzulande machen die NHL der B-Zell-Reihe etwa 80 % der NHL aus, weniger als 20 % stammen von T-Lymphozyten ab. Etwa 50 % sind dabei B-NHL niedriger Malignität, 30 % B-NHL hohen Malignitätsgrades und jeweils 10% hoch- bzw. niedrig maligne T-NHL.

Es gibt nodale und extranodale maligne Lymphome

Etwa 40 % der malignen Lymphome entstehen nicht in den Lymphknoten, sondern extranodal, z.B. im MALT. Durch die Expression von “homing”-Antigenen bleiben die extranodalen Lymphome z.T. über lange Zeit in ihrem Muttergewebe. Dies ist besonders bei den Magenlymphomen bemerkenswert, die meist auf dem Boden einer H. pylori-assoziierten chronischen Gastritis (Typ B) entstehen. Erst spät, wenn weitere genetische Veränderungen eingetreten sind, beginnen diese Lymphome zu generalisieren (siehe unten). Ein anderes Beispiel für ausgeprägtes “homing” sind die (sehr seltenen) Enteropathie-assoziierten T-Zell-Lymphome des Dünndarms, die z.T. auf dem Boden einer Sprue entstehen: die Tumorzellen bevölkern die Lamina epithelialis ebenso wie die normalen intraepithelialen T-Lymphozyten, von denen sie ihren Ausgang nehmen.

Maligne Lymphome entstehen dadurch, daß durch genetische Aberrationen oder Virusinfektion die physiologische Regulation der Proliferation und der Apoptose außer Kraft gesetzt wird. Es entstehen klonale (also von einer einzelnen Zelle ausgehende) Proliferate, die u.U. zunächst nur teilweise (dann brauchen sie noch einen äußeren Stimulus) oder später gänzlich autonom wachsen. In vielen malignen Lymphomen werden Eigenschaften des entsprechenden physiologischen Differenzierungsstadiums der B- und T-Zell-Differenzierung widergespiegelt. Dabei ist es wichtig, sich die normale Differenzierung von Lymphozyten vor Augen zu halten:

Lymphozyten zeigen eine zweiwellige Differenzierungs- und Proliferationsphase

Andere Zellreihen, z.B. die Myelopoese zeigen einen einwellige Proliferation und Differenzierung: die von einer Stammzelle abstammenden Zellen proliferieren und differenzieren zu einer Effektorzelle. Ggf., wie im Falle von Makrophagen, sind noch weitere Differenzierungsschritte möglich (z.B. Ausbildung von Epitheloid- oder Riesenzellen). Die erste Differenzierungs- und Proliferationswelle der Lymphozyten (B-Zellen: im Knochenmark, T-Zellen: im Thymus) ist vom Rearrangement der Immunglobulin- bzw. T-Zell-Antigenrezeptor-Gene begleitet. Es entstehen aus proliferierenden Vorläuferzellen (Lymphoblasten). Ruhende, Antigen-kompetente Lymphozyten, die im Körper zirkulieren und der natürlichen Selektion durch Antigen unterliegen. Treffen diese Zellen auf “ihr” Antigen, so beginnen sie zu proliferieren, es bilden sich Antigen-aktivierte Lymphozyten (Immunoblasten). In diesem Schritt kann eine weitere Differenzierung erfolgen (z.B. somatische Mutation von Immunglobulin-Genen in der Keimzentrumsreaktion). Aus den Antigen aktivierten Zellen entstehen Effektorzellen, z.B. Plasmazellen oder T-Helfer-Zellen, zytotoxische T-ZelleN usw.

Zusammenfassung Lymphome:

  1. Die B- und T-Zellen des lymphatischen Systems weisen vier Hauptdifferenzierungsformen auf: – Vorläuferzellen – ruhende Antigen-kompetente Zellen – Antigen-aktivierte Zellen – Effektor-Zellen
  2. Die malignen Lymphome lassen sich einer dieser 4 Differenzierungsformen des B- oder T-Zell-Systems zuordnen.
  3. Maligne Lymphome, die von ruhenden, Antigen-kompetenten Zellen oder von Effektorzellen ausgehen, sind von niedriger Malignität. Maligne Lymphome, die von Vorläufer- oder Aktivierten Zellen ausgehen, sind von hoher Malignität.
  4. Mehr als 99% primärer Neoplasien des lymphatischen Gewebes sind lymphatischer Natur. Neoplasien, die von Makrophagen/Histiozyten u.a. akzessorischen Zellen ausgehen, sind sehr selten.

Non-Hodgkin Lymphome der B-Zell-Reihe

folgt …..

Non-Hodgkin Lymphome der T-Zell-Reihe

folgt …..

Hodgkin-Lymphom (Morbus Hodgkin)

Thomas Hodgkin

folgt …..

 

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